La Fundación
Centro Oncológico de Galicia “José Antonio Quiroga y Piñeyro” ha apostado desde
el principio por integrar en el propio hospital todas aquellas disciplinas
implicadas en el estudio y tratamiento del cáncer. Por esta razón, la Fundación
consideró imprescindible incorporar un Servicio de Genética, el cual se
inauguró en el 1995 bajo el mando del Dr. José Luis Fernández, que continúa en la actualidad en el cargo de Jefe de Servicio.
El objetivo de este Servicio es doble. El primero es el apoyo en la labor asistencial a pacientes no sólo oncológicos
sino también aquellos que sean susceptibles de desarrollar otro tipo de
enfermedades en las que la base es origen genético. Las líneas básicas en las
labores asistenciales son la oncogenética, farmacogenética y enfermedades
genéticas hereditarias. El segundo objetivo es la investigación. El servicio
desarrolla una intensa actividad tanto en investigación básica como clínica de
forma independiente o en colaboración con diversos centros españoles y
europeos.
INTRODUCCIÓN
En 1953 se descubrió la molécula portadora de la información genética, el ADN pero, hasta hace unos 30 años, la genética clínica se encontraba con una enorme barrera a la hora de abordar este tipo de enfermedades. Las limitaciones técnicas para realizar estudios genéticos eran enormes y solo se podía ofrecer al paciente una estimación sobre el riesgo de ser portador o padecer una afección de estas características.
Uno
de los mayores avances de la medicina actual es la comprensión de la base
molecular de un gran número de enfermedades genéticas.
En
la actualidad, el conocimiento el profundo del ADN y de los mecanismos
implicados en la replicación, trascripción y traducción, mecanismos
fundamentales en la trasmisión de la información biológica, han permitido a los
especialistas abordan las enfermedades genéticas de una forma directa. En
muchos casos, se ha pasado de ofrecer probabilidades a dar un resultado
concluyente lo que ha permitido mejorar los métodos de diagnóstico y abriendo una nueva vía para su
tratamiento potencial.
Los estudios genéticos se
basan principalmente en el estudio del ADN o molécula de la vida, la cual porta
la información genética de un individuo. El ADN es como un plano que contiene
las instrucciones para fabricar las proteínas, las cuales son las moléculas
básicas para el funcionamiento correcto de las células.
El ADN es muy similar
entre los individuos de una especie, sin embargo, existen variaciones normales
o polimorfismos que hacen que seamos distintos. Estos cambios no suelen tener
ninguna repercusión en la mayoría de los casos pero, cuando afectan a los
genes, es decir, a las regiones del ADN que portan las instrucciones para la
construcción de las proteínas, pueden modificar el comportamiento de la
proteína y por tanto el comportamiento celular.
ONCOGENÉTICA
La
línea de oncogenética estudia aquellas variaciones en el ADN que están
asociadas al origen, desarrollo y evolución del tumor. El estudio de estas
alteraciones tiene una aplicación en el diagnostico y/o pronóstico de la
enfermedad.
De forma coloquial
denominamos cáncer a un grupo heterogéneo de enfermedades o patologías pero con
una característica común: “es una expansión clonal que incumple el
comportamiento social celular”. Es una enfermedad de origen clonal ya que todas
las células neoplásicas de un tumor se originan a partir de una única célula que
ha adquirido de forma progresiva alteraciones genéticas que actúan de forma
cooperativa y no letal”. Por otra parte, es una enfermedad que incumple las
normas de comportamiento social ya que todos aquellos procesos que mantienen
el equilibrio entre división-muerte celular dentro de un tejido están
descontrolados, es decir, son como conductores que no respetan las normas de
circulación.
El origen y evolución del
cáncer se basa en la acumulación progresiva de alteraciones genéticas y
epigenéticas, alteraciones que afectan a la secuencia del ADN y a la expresión
de los genes, respectivamente. Estas alteraciones modifican la función de
proteínas implicadas en regular el comportamiento celular, procesos que, en las
células normales, están sometidos a un control estricto.
Aunque las diferencias genéticas entre las células normales y las tumorales son
pocas, son suficientes para permitir que las células alteradas sobrevivan y
tengan ventajas frente a las células normales conduciendo al desarrollo de un
tumor.
Cáncer esporádico
y cáncer familiar
El cáncer se
considera un enfermedad esporádica y, en raras ocasiones, hereditaria.
La principal
diferencia, entre ambos es que los pacientes de canceres familiares tienen una
predisposición genética como consecuencia de haber heredado un gen
alterado de uno de los dos progenitores. El hecho de ser portador indica una
mayor susceptibilidad o probabilidad de desarrollar un/os tipo/s determinado/s
de tumor/es frente a la población normal, es decir, la población que tiene las
dos copias normales de ese gen.
Cuando en una
misma familia se describe un grupo de tumores relacionados, en más de un
familiar o generaciones sucesivas, y a una edad temprana, aparece la sospecha de
un posible componente hereditario. Estos junto con otros
criterios, más o menos flexibles, y específicos para cada tipo de cáncer
familiar definen este tipo de enfermedad.
El estudio genético de
tumores esporádicos puede aportar nuevos datos sobre el pronóstico y
tratamiento de ese paciente. En los tumores hereditarios, puede predecir el
riesgo de aparición.
FARMACOGENETICA
La
línea de farmacogenética hace referencia a aquellas variación en el ADN de
carácter predictivo, es decir, si bien no están implicadas en el desarrollo
tumoral, si afectan a la respuesta a tratamientos como la quimioterápia
convencional, las terapias dirigidas o la radioterapia.
Quimioterápica
convencional
A
pesar de realizar un diagnostico correcto y someter al paciente a la terapia
indicada, en ocasiones, la respuesta no es la que cabría esperar, ya que el
perfil genético del paciente y del tumor son distintos entre individuos y
entidades, respectivamente.
Muchos de los pacientes
con una lesión tumoral son tratados con una combinación de fármacos
quimioterápicos. Al igual que con cualquier fármaco, unos pacientes pueden
responder mejor que otros, o tener más efectos secundarios que otros. Estas
diferencias en la respuesta y la toxicidad, pueden ser en gran parte debida a
esas posibles variaciones en los genes implicados “en lo que el cuerpo hace con
el fármaco”.
El estudio de las
variaciones de cada individuo, podría ayudar a saber si el fármaco va a ser más
o menos efectivo o va a producir más o menos efectos secundarios en ese
paciente concreto. Por el momento, estos estudios están en fase de
investigación. Nuestro propósito es contribuir a conocer si ciertas variantes,
en ciertos genes, pueden orientar al médico, a mejorar la calidad del
tratamiento, adaptándolo a cada paciente.
La mayoría de las
drogas anti-tumorales clásicas son poco específicas, es decir, afectan tanto a
las células normales como tumorales ya que el genoma de ambos tipos celulares
difiere sutilmente, lo cual, limita el rango eficacia – toxicidad de las dosis
terapéuticas. Los diversos estudios han demostrado que el estudio del patrón
genético de la neoplasia se correlaciona con el comportamiento clínico y la
respuesta al tratamiento.
Terapias dirigidas
Durante
décadas, el tratamiento del cáncer se ha basado en distintos agentes con una
característica común, son quimioterápicos citotóxicos. Estos fármacos actúan
inhibiendo la división celular: Así, las células diana de estas terapias son
las células en división activa, es decir, las células neoplásicas y ciertas
células normales que se dividen rápidamente (pelo, epitelio gastrointestinal,
médula ósea...). Como resultado, los pacientes pueden sufrir alopecia, síntomas
gastrointestinales y mielosupresión.
En
la última década, la terapia del cáncer ha experimentado un cambio
drástico. Aunque las terapias citotóxicas convencionales siguen siendo el
tratamiento de elección, las terapias dirigidas forman parte del tratamiento de
muchos tipos de cáncer. Desde el 2000, la FDA (U.S. Food and Drug
Administration) ha aprobado quince fármacos que actúan como terapias dirigidas
frente a solo cinco agentes quimioterápicos convencionales.
Las
terapias dirigidas han ampliado el concepto de terapias “individualizadas” ya
que estos tratamientos pueden ser eficaces en aquellos pacientes cuyos tumores
tienen una diana molecular específica, reflejo de las peculiaridades genéticas
de la neoplasia, pero no en ausencia de esta.
En
la actualidad, el servicio de Genética realiza muchos de los estudio asociados
a respuesta a tratamiento con terapias dirigidas aprobadas por al EMEA
(European Medicines Agency).
ENFERMEDADES GENÉTICAS
HEREDITARIAS
Las enfermedades hereditarias son un
conjunto de enfermedades genéticas cuya característica principal es su
supervivencia de generación en generación, transmitiéndose de padres a hijos y
así sucesivamente.
Puede existir confusión sobre la definición
de estas enfermedades hereditarias con las enfermedades congénitas o
genéticas. Las enfermedades congénitas son
aquellas que se adquieren en el nacimiento, por lo general producidas durante
la gestación o bien en el mismo parto. Por su parte, las enfermedades
genéticas son aquellas que se producen por alteraciones en el ADN
pero no necesariamente son heredadas, como pueden ser ciertos tipos de
cáncer.
Para introducirnos en el mundo de las enfermedades
hereditarias, debemos conocer cómo funciona la información genética
que transmitimos a nuestros hijos. Todas las células menos los gametos (células
reproductoras, óvulos y espermatozoides) contienen 23 pares de cromosomas. Un
cromosoma de cada par se hereda del padre y otro de la madre.
Uno de estos pares cromosómicos determina el
sexo del individuo y por ello se les llama cromosomas sexuales. Los varones
tienen un cromosoma Y heredado del padre y un cromosoma X heredado de la madre.
Las mujeres tienen dos cromosomas X, uno heredado de cada progenitor.
Los 22 pares
restantes se denominan autosomas. Cada uno de los cromosomas de un par son cromosomas
homólogos; estos cromosomas no son copias idénticas, cada uno se hereda de un
progenitor.
Así se da paso a la formación del nuevo ser, que
poseerá ciertas características de los padres y al mismo
tiempo, las suyas propias, lo que resultará en un ser teóricamente mejorado a
sus predecesores. De estos genes que se transmiten por los padres, es donde
puede ir la información de una enfermedad de los
progenitores.
Según el modo de transmisión, se distinguen
las enfermedades hereditarias dominantes autosómicas, las enfermedades
hereditarias recesivas autosómicas y las enfermedades hereditarias ligadas al
sexo. Pueden o no ser congénitas, manifestándose en este último caso durante la
adolescencia o la edad madura.
TÉCNICAS ANALÍTICAS
Para poder realizar los
estudios de genética molecular es fundamental “obtener” el ácido nucleico, ADN
o ARN, sobre el que vamos a realizar el estudio.
El ADN se
encuentra en el interior de la célula, en un orgánulo denominado núcleo, dentro
del cual está empaquetado con proteínas.
Para poder trabajar con
el ADN es fundamental “extraerlo” de las células y “limpiarlo” o eliminar las
proteínas a las que esta unido. Dependiendo del tipo de muestra biológica
(fluidos biológicos, tejido fijado e incluido en parafina, pelo...) se procesa
mediante distintos sistemas.
Una vez obtenido el ácido
nucleico se realizan los estudios propiamente dichos. Las técnicas analíticas
son muy diversas. El Laboratorio de Genética Molecular y Radiobiología del
Centro Oncológico de Galicia se ha centrado en técnicas de citogenética
convencional (FISH...) y genética molecular (PCR convencional y en tiempo real,
Souther blot, secuenciación...). El conjunto de estas técnicas ofrece una
visión global de las alteraciones del tumor ya que son complementarias no
excluyentes, es decir, dependiendo de la fase de la enfermedad o situación del
paciente interesa realizar el estudio de las alteraciones con una o más
técnicas.
El tipo de muestra va a
depender del tipo de estudio que se va a realizar.
Los estudios
oncogenéticos en cánceres esporádicos requieren la propia muestra del tumor
(tejido fijado e incluido en parafina, congelado o fresco), ya que las células
neoplásicas son la únicas que portan las alteraciones genéticas que actúan como
marcadores diagnósticos, pronósticos y predictivos de la enfermedad. El resto
de células normales que conforman el conjunto del tumor no comparten dichas
alteraciones con las células malignas.
Los
estudios de farmacogenética se van a realizar bien en sangre periférica o en el
tumor dependiendo del tipo de marcador biológico a analizar. En general, los
estudios de farmacogenética para respuesta – toxicidad a quimioterápicos
convencionales o agentes físicos se suelen realizar en sangre periférica. Por
el contrario, los estudios farmacogenéticos de respuesta a terapias dirigidas
hay que realizarlos en el tejido neoplásico.
Los estudios de
enfermedades genéticas hereditarias o cánceres familiares se realizan
habitualmente en sangre periférica ya que al ser una anomalía genética heredada
de los progenitores, es decir, en línea germinal, la portan todas las células
somáticas del cuerpo.
